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对抗抗生素耐药新契机——抗生素的前世今生

日期:2019-12-16

抗生素的发现是现代医学最伟大的成就之一。它的应用拯救了数以亿计的感染患者,直到目前仍然是不可替代的抗感染药物。

 

黑暗时代

在没有抗生素的20世纪之前,人们采用蛆虫寄生、水银治疗、放血疗法等残酷而愚昧的方式与感染疾病顽强抗争,甚至到1942年威廉·奥斯勒的第十四版《医学原理与实践》中居然依旧采用放血疗法用于治疗肺炎。放血疗法依据一则古老的医学理论:四种体液(血液、粘液、黑胆汁和黄色胆汁)必须保持平衡,才能维持健康。因此认为感染是由过多的血液造成的,所以使用静脉或动脉切开手术,水蛭吸血来实现放血的目的。在那个时代无力控制感染的人们只能在其阴影下苟延残喘。

兼职外科医生的理发师实施放血疗法(来源于网络)


黎明时代

随着青霉素的发现到使用,愈来愈多的抗生素相继被研制出来,医学界由此进入黎明时代。全球在此时期发现了如今几乎所有类别的抗生素1,具有高效、低毒特点的它们不仅提升了人类抵抗感染的能力,而且启迪了医生主动寻求新的治疗方法,如外科手术、器官移植和癌症化疗等(由于感染的高副作用这些方法之前并不可行)2,让人类与感染的战争步入一个崭新的阶段。中国更是仅用了57年的时间就让自己成为世界第一青霉素生产大国,2001年中国青霉素产量已经占据全世界60%。然而这场没有硝烟的战争还远未结束。

 

危机时代

早在人类迈入黎明时代之初,青霉素的发现者弗莱明就提出警告,当任何人都可以在市场上买到青霉素的时候,也许就是麻烦到来之时。弗莱明警告的麻烦,指的正是抗生素不规范使用后产生耐药。如今,距抗生素应用于临床治疗尚不足百年,但是依据世界卫生组织数据统计,目前每年至少有70万人死于耐药菌导致的感染疾病,而如果不改变目前的发展轨迹,预计到2050年这一数字将增至每年1000万人死亡3。弗莱明当年的警告已然成为现实,当有些耐药菌造成的感染无药可治,意味我们又会回到那个可怕的黑暗时代。抗生素耐药问题正在成为一场公共卫生危机。


每年死于耐药性的人数(来源于网络)

 

为了应对日益严重的抗生素耐药问题,2015年5月,第68届世界卫生大会正式通过名为“抗微生物药物耐药性全球行动计划”的决议,并把每年11月份的第三周定为“世界提高抗生素认识周”。其目标正是提高全球对抗生素耐药性的认识、加强监测与研发、减少传染病发生率、优化使用抗生素以及保障可持续性投资。只因我们无法避免耐药,只能延缓耐药进程。延缓这个过程的唯一方法就是通过合理使用抗生素,让耐药速度慢于新药研发速度,通过加强耐药性机制研究,减缓耐药性传播,减少对新药的需求,从而使得我们在这场与抗生素耐药的赛跑中处于领先。

 

NGS推动的耐药基因发现时代

在过去数十年里各类抗生素耐药性威胁已经在世界范围内蔓延。由于耐药基因以质粒的形式在不同细菌间进行水平转移,造成耐药基因污染,危害多类抗生素的疗效,使得临床诊治陷入困境,其中包括头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺类以及喹诺酮类抗生素,甚至已经开始危及CRE菌株感染治疗的最后一道防线——多粘菌素。2017年柳叶刀杂志报道发现的mcr1阳性肠杆菌科细菌竟对多粘菌素开始产生了耐药2。因而除了继续寻找新的抗生素或替代药物外,感染控制和监测措施成为公共卫生系统多管齐下的重要方法之一,研究人员和制药行业应当遵循这一方法去克服抗生素耐药的威胁。例如感控和监测双管齐下的措施使过去十年在美国医院观察到的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染例数的下降4。而基因技术的迅速发展提供了不依赖培养、相比传统方法拥有更高敏感性的——二代测序技术(NGS),为抗生素耐药性流行病学的监测提供更加详尽的信息,并强力推动了耐药基因组的研究,便于深入了解抗生素耐药性的机制与传播方式。



携带耐药基因的质粒于全球传播现状2

测序技术的进步提高了序列数据的可用性,不断降低的成本使测序成为一种可行的抗生素耐药性监测工具。甚至梳理测序数据已经成为抗生素耐药基因分析前的重要预处理步骤。测序生成的短片段经过生物信息学方法进行处理,依据这种方法短片段先被组装成连续片段(contigs),再通过与自主开发或公共的专业数据库比对后进行注释,或直接基于片段进行分析,通过将其直接映射至参考数据库来分析抗生素耐药性的决定因素。



利用NGS实现耐药基因相关分析5


a样本的收集与测序

b生物信息学的鉴定与装配

c鉴定完毕后对数据进行分析



NGS测序技术不仅能够应用于抗药性检测,而且在药物开发过程中也有着不容小觑的作用。NGS与功能性宏基因组技术的广泛应用将稳步增加我们对抗生素抗性基因的注释及其遗传背景的认识。通过考虑特定的耐药机制和耐药性传播的风险将有助于智能化抗生素耐药性监测和药物设计。


NGS技术对药物开发和耐药性监测领域的帮助2


PART  01

首先,NGS技术用于耐药基因组的研究,可以帮助医生采取积极主动的临床治疗策略,帮助我们打赢抗生素与病原菌之间的“军备竞赛”。其次,NGS能够重点监测耐药基因可能发生进化或出现水平基因转移的热点区域:如农业相关环境、医院和排污区域。最后,PCR扩增和全基因组测序技术可以筛选出来“候选”耐药基因并加以注释,这些技术联合耐药功能验证实验可以帮助我们尽早找到耐药机制,并针对性采取相应对策。

PART  02

如今抗生素耐药性的广泛研究使我们开始了解并尝试解决现有的抗生素耐药性威胁。然而尽管我们尽最大努力开发新的抗生素,耐药性仍将继续发展和蔓延。除非改变目前的做法,否则在这场“军备竞赛”中建立和维持一种能暂时领先的现状都将变得愈发困难。随着对抗生素耐药性研究不断深入,在抗生素耐药性的鉴定、监测及抗生素治疗的发展中,采用一种明确的、主动的方法是至关重要的。迪飞医学作为国内病原微生物检测领域的先驱者,在迪感康的基础上推出迪感康DrSeq,利用mNGS技术不仅为临床提供快速、精准、全面的病原鉴定服务,而且提供配套的耐药基因检测,有助于揭示病原体耐药机制,指导抗生素的选择,降低患者治疗成本,提高患者生存率。


参考文献

1.Otto, Michael.Next-generation sequencing to monitor the spread of antimicrobial resistance[J].Genome Medicine, 2017, 9(1):68.

2. Crofts T S, Gasparrini A J, Dantas G. Next-generation approaches to understand and combat the antibiotic resistome[J]. Nature Reviews Microbiology, 2017.

3.Review on antimicrobial resistance. Antimicrobial resistance: tackling a crisis for the health and wealth of nations. O’Neill J editor.

4.Allen H K , Donato J , Wang H H , et al. Call of the wild: antibiotic resistance genes in natural environments[J]. NATURE REVIEWS MICROBIOLOGY, 2010, 8(4):251-259.

5.Malani P N . National Burden of Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infection[J]. JAMA The Journal of the American Medical Association, 2014, 311(14):1438-1439.

6.M. Boochandani , A.D Souza ,G. Dantas , Sequencing-based methods and resources to study antimicrobial resistance[J]. Nature Reviews Genetics,2019,20(6):356-370